Prowadzenie dzieci z zespołem Pradera-Willego
Model Terapii Zintegrowanej
Postępowanie w zespole Pradera - Williego - Model Terapii Zintegrowanej
WSTĘP
Leczenie dzieci z zespołem Pradera – Williego stanowi nowe wyzwanie w dziedzinie endokrynologii dziecięcej. Dzieci dotknięte tym syndromem cierpią z powodu licznych zaburzeń i problemów. Jest ich więcej niż w przypadku jakiejkolwiek innej typowej choroby, którą zajmuje się endokrynologia dziecięca (może z wyjątkiem czaszkogardlaka /craniopharyngioma). Dlatego też w przypadku dzieci z zespołem Pradera – Williego najskuteczniejszym sposobem postępowania jest prowadzona przez zespół specjalistów terapia zintegrowana.
Pragniemy podziękować firmie Pharmacia Corporation za zorganizowanie warsztatów dotyczących takiej terapii, które odbyły się w St. Julians na Malcie w dn. 24 kwietnia 2001 r. Niniejszy biuletyn stanowi podsumowanie wyników tych warsztatów. Czytelnicy z pewnością zauważą, iż prace nad terapią zintegrowaną w zespole Pradera – Williego znajdują się obecnie zaledwie w swym początkowym stadium. Nadal wiele pozostaje do zrobienia, szczególnie jeśli chodzi o określenie, co konkretnie „zintegrowana terapia zespołu Pradera – Williego” miałaby oznaczać. Wydaje się na przykład konieczne, by terapię taką prowadziła grupa specjalistów, kierowana przez jedenego z nich – dzięki temu pacjenci i ich rodziny mogliby bezpośrednio kontaktować się i współdziałać stale z jednym specjalistą. Inną kwestię stanowi terapia hormonem wzrostu, która od jakiegoś już czasu stała się bardzo istotnym narzędziem w leczeniu zespołu Pradera – Williego. Należy mieć na względzie, że dzieci podlegające tej terapii nie zaczną tracić na wadze, a jakość ich życia nie ulegnie znaczącej poprawie, jeśli leczeniu hormonem wzrostu nie będzie towarzyszyła zintegrowana terapia mająca na celu ograniczenie liczby przyjmowanych kalorii, a także zapewnienie rodzinom chorych wsparcia psychologicznego i społecznego.
Istnieją ośrodki, które mają szerokie doświadczenia i wiedzę dotyczącą leczenia zespołu Pradera – Williego. Wiedza ta jednak wynika najczęściej z doświadczenia pojedynczych specjalistów. Dogłębna analiza doświadczeń takich pojedynczych ośrodków i specjalistów umożliwiłaby stworzenie programu zintegrowanej terapii, dzięki której ośrodki medyczne na całym świecie mogłyby zaoferować swym pacjentom z zespołem Pradera – Williego możliwie najlepszą opiekę.
dr n. med. Urd Eiholzer (Redaktor)
Charakterystyczne objawy zespołu Pradera – Williego to niemowlęca hipotonia (obniżone napięcie mięśniowe), niskorosłość, małe stopy i ręce, nadmierny rozrost tkanki tłuszczowej zaczynający się już we wczesnym dzieciństwie, zmniejszona masa mięśniowa, skolioza, zmniejszone spoczynkowe wydatkowanie energii (REE), zmniejszony stopień mineralizacji kości (BMD), która prowadzić może do osteopenii i osteoporozy, hipogonadyzm, dysfunkcja podwzgórza, oraz charakterystyczny wygląd twarzy. Tym objawom klinicznym towarzyszy hyperfagia, deficyty poznawcze i problemy behawioralne łącznie z natręctwem drapania. W 70% przypadków za fenotyp zespołu odpowiada złożona wada genetyczna wynikła z przypadkowej delecji na długim ramieniu odojcowskiego chromosomu 15 (w regionie 15q11.2-15q13). Dysomia matczyna tegoż chromosomu 15 (obie kopie chromosomu 15 pochodzenia matczynego) występuje w około 25% przypadków zespołu Pradera – Williego, w pozostałych zaś - methylation imprinting defect. Zespół Pradera – Williego oraz pokrewny mu zespół Angelmana (całkowicie odmienny zespół kliniczny) były pierwszymi przykładami mechanizmu piętnowania rodzicielskiego u człowieka, mechanizmu uzależnijącego ekspresję informacji genetycznej od pochodzenia rodzicielskiego. Zespół Pradera – Williego jest jednym z najczęściej spotykanych schorzeń w genetycznej praktyce klinicznej na całym świecie i najczęstszą z dotychczas zidentyfikowanych genetyczną przyczyną otyłości olbrzymiej. Różnorodne objawy kliniczne zespołu stanowią przyczynę wielu chorób i ograniczeń w funkcjonowaniu społecznym. Zespół Pradera – Williego może mieć negatywny wpływ na zdolność uczenia się, rozwój języka i mowy, na samoocenę, stabilność emocjonalną, postrzeganie społeczne, funkcjonowanie w rodzinie, a także na rozwój zdolności poznawczych i zachowanie pacjenta.
Warsztaty w St. Juliens były panelowym spotkaniem specjalistów z różnych krajów, którzy zebrali się, aby podzielić się doświadczeniami i wspólnie poszukać strategii leczenia zespołu Pradera – Williego. Uczestnicy panelu stwierdzili, że zespół ten ma tak negatywny wpływ na różne aspekty funkcjonowania dotkniętych nim dzieci, a także na ich metabolizm, iż konieczne jest stosowanie zintegrowanej terapii, tak aby rozwój fizyczny i psychiczny mógł być jak najlepszy. Proponowane kierunki terapii obejmują leczenie hormonem wzrostu, utrzymywanie właściwej diety, rehabilitację i terapię zajęciową, wspomaganie rozwoju mowy, języka i zdolności uczenia się, uczenie właściwych zachowań , a także opiekę nad rodziną oraz wspomaganie kształtowania się właściwych w niej relacji. Skuteczna terapia pacjenta wymaga współpracy multidyscypinarnej grupy specjalistów składającej się, między innymi, z lekarza specjalizującego się w leczeniu zespołu Pradera – Williego i endokrynologa (może to być – lecz nie musi – ta sama osoba), pielęgniarki koordynującej, genetyka, psychologa i dietetyka. Niniejszy biuletyn przedstawia propozycję takiej właśnie zintegrowanej terapii.
WPŁYW HORMONU WZROSTU NA PARAMETRY FIZYCZNE W ZESPOLE PRADERA – WILLIEGO
Nieprawidłowości wydzielania hormonu wzrostu w połączeniu z obniżoną odpowiedzią organizmu na hormon wzrostu to główna przyczyna niskorosłości u większości dzieci i nastolatków z zespołem Pradera – Williego. Prawdopodobnie jest to również ważna przyczyna zmniejszonej masy mięśniowej i osteopenii u pacjentów z tym zespołem. Natomiast główną przyczyną osteopenii i osteoporozy jest hipogonadyzm hipogonadotropowy. Pojawia się coraz więcej danych sugerujących, że niedostateczna ilość hormonu wzrostu spowodowana dysfunkcją podwzgórza powoduje u pacjentów z zespołem Pradera – Williego nie tylko zaburzenia wzrostu, ale także nadmierny rozrost tkanki tłuszczowej i niedostateczną beztłuszczową masę ciała. Terapia hormonem wzrostu normalizuje liniowy przyrost ciała i wspomaga przyrost beztłuszczowej masy ciała, a także zmniejszenie ilości tkanki tłuszczowej. Jednak płynące z niej długofalowe korzyści utrzymać można jedynie w połączeniu z wielospecjalistyczną terapią, która kładzie nacisk na zaspokajanie złożonych neurobehawioralnych i endokrynologicznych potrzeb pacjenta charakterystycznych dla jego wieku.
Rola hormonu wzrostu jako składnika całościowej terapii pacjentów z zespołem Pradera – Williego była szeroko badana w Stanach zjednoczonych, Szwajcarii i Szwecji.
Doświadczenia amerykańskie
W 1973 Parra wraz ze współpracownikami zaobserwowali, iż niedostateczne wydzielanie hormonu wzrostu w reakcji na bodźce farmakologiczne związane jest z zaburzeniami wzrostu u pacjentów z zespołem Pradera – Williego. W 1987 Lee z zespołem po raz pierwszy stwierdzili, iż terapia hormonem wzrostu spowodowała znaczące zwiększenie tempa przyrostu liniowego u badanych pacjentów. Wszyscy badani przez nich pacjenci początkowo wykazywali niski poziom hormonu wzrostu i insulinopodobnego czynnika wzrostu-1 (IGF-1) w surowicy. Podczas terapii hormonem wzrostu poziom IGF-1 powrócił do normy. Takie wyniki sugerowały, że niski poziom hormonu wzrostu nie był w obserwowanych przypadkach efektem ubocznym otyłości. Jednocześnie potwierdzały one założenie, że słaby przyrost długości ciała u pacjentów z zespołem Pradera – Williego może być spowodowany rzeczywistym niedoborem hormonu wzrostu.
W 1993 Lee i współpracownicy przedstawili wyniki niekontrolowanej próby klinicznej terapii hormonem wzrostu w przypadku 12 otyłych dzieci z zespołem Pradera – Williego ze zdiagnozowanymi uszkodzeniami chromosomu 15. Wszystkie 12 dzieci początkowo wykazywały niskie poziomy hormonu wzrostu, IGF-1, IGF-2, IGFBP-3 i osteokalcyny w surowicy. Podczas terapii hormonem wzrostu poziomy te powróciły do normy a tempo przyrostu długości ciała wzrosło. W początkowej fazie eksperymentu badanie DEXA wykazało u pacjentów zwiększoną masę tłuszczową, BMD w granicach normy, oraz bardzo niską beztłuszczową masę ciała. Po trzech miesiącach od rozpoczęcia terapii DEXA wykazała zróżnicowane zmiany w tkance tłuszczowej, zwiększenie BMD i beztłuszczowej masy ciała, a także przesunięcie tkanki tłuszczowej z tułowia na uda. Większość rodziców badanych dzieci stwierdzała poprawę kontroli apetytu i zachowania u badanych dzieci.
Osoby z zespołem Pradera-Williego
wymagają szeregu interwencji
medycznych, które poprawiaja
ich wzrost i rozwój
Zmniejszone wydzielanie hormonu wzrostu u dzieci z zespołem Pradera – Williego uważane było przez niektórych za efekt otyłości. Zaobserwowano je jednak także u dzieci z zespołem, które nie były otyłe. Angulo i współpracownicy zbadali 33 otyłe dzieci i 11 dzieci nie wykazujących otyłości (wszystkie z zespołem Pradera – Williego), by ustalić, czy niedostateczne wydzielanie hormonu wzrostu jest rezultatem otyłości. Badano spontaniczne wydzielanie hormonu wzrostu w ciągu doby, a także stymulowano jego wydzielanie za pomocą insuliny, klonidyny i lewodopy. Spośród 44 badanych dzieci 40 – w tym 10 dzieci nie wykazujących otyłości – nie zareagowało na środki stymulujące wydzielanie hormonu. Aż 43 dzieci wykazało zmniejszone spontaniczne wydzielanie hormonu w ciągu doby. Badacze doszli do wniosku, że niedostateczne wydzielanie hormonu wzrostu, jakie zaobserwować można u pacjentów z zespołem Pradera – Williego, nie jest skutkiem otyłości, lecz raczej istotną przyczyną zmniejszonego tempa wzrostu i zwiększonej ilości tkanki tłuszczowej, które są typowe dla pacjentów z zespołem Pradera – Williego.
W kontrolowanej grupie klinicznej opisanej w 1999 Carell i współpracownicy badali wpływ terapii hormonem wzrostu, na wzrost, proporcje tkanek ciała, siłę i ruchliwość, funkcjonowanie mięśni oddechowych, spoczynkowe wydatkowanie energii (REE) i metabolizm tłuszczów u 54 dzieci z zespołem Pradera – Williego, które wszystkie w fazie początkowej miały niski maksymalny poziom stymulowanego wydzielania hormonu wzrostu. 35 dzieci otrzymywało hormon wzrostu w dawce 1mg/m2/dzień, natomiast 19 dzieci nie otrzymywało hormonu wzrostu w ogóle. Po 12 miesiącach dzieci leczone hormonem wzrostu wykazały znaczący wzrost prędkości przyrostu długości ciała (Rys. 1), zmniejszoną procentową zawartość tkanki tłuszczowej, zwiększoną siłę fizyczną, ruchliwość i lepsze funkcjonowanie mięśni oddechowych.
Rys. 1 Tempo wzrastania (cm/rok) pacjentów z zespołem Pradera – Williego leczonych hormonem wzrostu.
35 dzieci otrzymywało hormon wzrostu w dawce 1 mg/m2/dzień przez 24 miesiące, natomiast 19 dzieci nie podawano nic. Po 12 miesiącach u dzieci leczonych hormonem wzrostu nastąpiło znacznie przyspieszenie tempa wzrastania. Tempo wzrostu spadło pomiędzy 12 a 24 miesiącem terapii, choć pozostało znacząco wyższe niż w fazie początkowej eksperymentu (*P,0.01 w porównaniu z fazą początkową eksperymentu [miesiąc zero]) (Przedruk za zgodą z Carrel AL, Myers SE, Whitman BY, Allen DB. Prader – Willi syndrome: the effect of growth hormone on childhood body composition. Endocrinologist. 2000; 10 (suppl 1) 43S-49S.)
Zalecane postępowanie podczas pierwszej wizyty w wielospecjalistycznym ośrodku leczącym pacjentów z zespołem Pradera – Williego.
Ocena
- Potwierdzenie diagnozy; porada genetyka
- Pełne badania
- Konsultacja i porada dietetyka
- Konsultacja rehabilitanta (rozwojowa, neuromięśniowa)
- Konsultacja i zalecenia psychologiczne
- Konsultacja i zalecenia edukacyjne
- Wstępne omówienie leczenia hormonem wzrostu i proces zatwierdzania
Badania
- Badania DNA
- IGFBP-3, IGF-1, badania tyreologiczne i badania gospodarki lipidowej, inne badania laboratoryjne zgodnie z zaleceniami klinicznymi
- Badania pod kątem nietolerancji glukozy w przypadku pacjentów otyłych (jeśli są wskazania, glukoza na czczo, hemoglobina glikowana HbA1C, doustny test tolerancji glukozy)
- Analiza składu ciała (DEXA, antropometria, lub inna metoda)
- Badania psychologiczne i edukacyjne
- Badania siły i wytrzymałości
DEXA – (DEXA = BADANIE DENSYTOMETRYCZNE)
IGF-1 – insulin-like growth factor-1(insulinopodobny czynnik wzrostu)
IGFBP-3 - IGF binduing protein - 3
Nie nastąpił natomiast znaczący wzrost spoczynkowego wydatku energii (REE). Badacze doszli do wniosku, iż terapia hormonem wzrostu, oprócz wpływu na wzrost i skład ciała, może wywierać korzystny wpływ na zmniejszanie niektórych fizycznych dolegliwości, na jakie cierpią dzieci z zespołem Pradera – Williego. Po 24 miesiącach leczenia hormonem wzrostu pacjenci wykazywali utrzymujący się spadek ilości tkanki tłuszczowej, zwiększenie beztłuszczowej masy ciała oraz zwiększenie siły fizycznej i ruchliwości. Tempo przyrostu długości ciała stało się znacząco wyższe niż na początku eksperymentu, choć zmniejszało się pomiędzy 12 a 24 miesiącem. Badacze sugerowali, że osiągnięcie tak zachęcających wyników wymaga wczesnego rozpoczęcia leczenia hormonem wzrostu. Leczenie hormonem wzrostu rozpoczęte w pełni lub w późnym okresie dzieciństwa może nie wystarczyć do normalizacji procentowego udziału tkanki tłuszczowej w masie ciała u pacjentów z zespołem Pradera – Williego. Jednak wobec braku rozstrzygających danych dotyczących leczenia hormonem wzrostu w przypadku niemowląt, leczenia tego nie powinno się rozpoczynać przed ukończeniem przez dziecko dwóch lat. (W Stanach Zjednoczonych w 2001 rozpoczęto badania kliniczne dotyczące leczenia hormonem wzrostu w przypadku niemowląt). 70% badanych pacjentów wykazywało łagodną lub umiarkowaną skoliozę na prześwietleniach kręgosłupa. W pierwszym roku trwania eksperymentu nie zanotowano znaczącej różnicy w postępowaniu skoliozy pomiędzy grupą leczoną hormonem wzrostu (od średniej 9.2o na początku eksperymentu do średniej 12.1o) a grupą kontrolną (od 14.7o do 16.6o). W drugim roku średnia zmiana w wielkości krzywizny w grupie leczonej hormonem wzrostu także nie była znacząca.
Dzieci z zespołem Pradera – Williego powinny być badane i leczone przez wielospecjalistyczną poradnię, zarządzaną przez pielęgniarkę koordynującą . Ośrodek taki powinien zatrudniać lekarza specjalizującego się w zespole Pradera – Williego, genetyka, psychologa oraz dietetyka. Dodatkowo, poradnia zapewniałaby konsultacje neurologów, fizjoterapeutów, pracowników opieki społecznej oraz szkolnictwa. Powinna także mieć łatwy dostęp do urządzeń pozwalających na mierzenie składu ciała (łącznie z DEXA) i na badania wysiłkowe. Tabela obok przedstawia składowe wstępnej oceny i badania. Wizyty kontrolne dla pacjentów leczonych hormonem wzrostu powinny odbywać się co 6 miesięcy. Większość pacjentów nie wejdzie w okres dojrzewania. W takich przypadkach, biorąc pod uwagę wyniki badań klinicznych i DEXA, należy rozważyć możliwość zastosowania hormonalnej terapii zastępczej.
Doświadczenia szwajcarskie
Zaburzenia łaknienia i wydatkowania energii pozostają głównymi problemami pacjentów z zespołem Pradera – Williego. Niedostateczna masa mięśniowa wydaje się być skutkiem zbyt małej aktywności fizycznej, którą prawdopodobnie powodują wady ośrodkowego układu nerwowego. Z kolei niedostateczna masa mięśniowa powoduje zmniejszone zapotrzebowanie na energię. Zdaniem zespołu Eiholzera, pozytywnym rezultatem leczenia hormonem wzrostu pacjentów z zespołem Pradera – Williego jest zwiększenie beztłuszczowej masy ciała, a w rezultacie wzrost spoczynkowego wydatkowania energii (REE). Jeśli nie nastąpi zwiększenie dostarczanej energii, takie zmiany prowadzą do redukcji zapasów energii, przede wszystkim w postaci tłuszczu, i bardzo wyraźnej zmiany fenotypu (Rys. 2). Jednak nawet jeśli wzrost i masa ciała dzieci z zespołem Pradera – Williego doprowadzone zostaną do normy w wyniku leczenia hormonem wzrostu, ilość dostarczanej tym dzieciom energii musi być utrzymywana na poziomie około 75% tego, co przyjmują dzieci zdrowe – tylko w ten sposób można utrzymać u nich stosunek masy ciała do wzrostu na właściwym poziomie. Takie ograniczenia w przyjmowaniu pożywienia możliwe są tylko dzięki ścisłej kontroli ze strony rodziców. To właśnie dlatego rodziny opiekujące się dziećmi z zespołem Pradera – Williego potrzebują wsparcia psychologicznego i społecznego. Poniżej zamieszczony jest krótki opis szwajcarskich doświadczeń w zakresie leczenia hormonem wzrostu.
Eiholzer i l’Allemand opisali przypadki 23 dzieci z genetycznie potwierdzonym zespołem Pradera – Williego. Dzieci te podzielili na trzy grupy: grupa 1 składała się z małych dzieci, ktore nie były jeszcze otyłe; grupa 2 – z dzieci w wieku poprzedzającym okres dojrzewania wykazujących nadwagę; w skład grupy 3 natomiast wchodziły dzieci w wieku dojrzewania i z nadwagą. Wszystkim dzieciom podawano hormon wzrostu w ilości 24 U/m2/tydzień (≈0.037 mg/kg/dzień) średnio przez 4 lata (okres podawania hormonu wynosił od 1.5 roku do 5.5 lat).
Rys. 2 Dziecko z zespołem Pradera – Williego przed terapią hormonem wzrostu i po 12 miesiącach terapii.
Aby leczenie hormonem wzrostu spowodowało wzrost beztłuszczowej masy ciała, zredukowanie tkanki tłuszczowej i ustabilizowanie stosunku masy ciała do wzrostu, ilość energii dostarczanej dziecku z zespołem Pradera – Williego musi być utrzymywana na poziomie 75% tego, co otrzymują dzieci zdrowe.
W grupie 1 masa ciała i stosunek masy do wzrostu były niższe niż normalnie przed rozpoczęciem terapii, a w trakcie leczenia stosunek ten stale wzrastał aż do osiągnięcia poziomu normalnego. W grupie 2 znaczący skok wzrostu i spadek stosunku masy ciała do wzrostu wyraźnie pokazał, że w wyniku leczenia otyłe dzieci w tej grupie nie tylko stały się wyższe, ale także szczuplejsze. Jednak w grupie 3 wpływ hormonu na wzrost i masę ciała był raczej ograniczony. Badacze doszli do wniosku, że jeśli leczenie hormonem wzrostu zostanie rozpoczęte dostatecznie wcześnie, przyrost ciała staje się normalny a wzrost prognozowany osiąga poziom docelowego wzrostu rodziców. Taki efekt leczenia hormonem wzrostu na przyrost ciała został jak dotychczas opisany tylko w odniesieniu do dzieci wykazujących niedobór hormonu wzrostu.
Co najistotniejsze, choć następująca w wyniku podawania hormonu wzrostu redukcja tkanki tłuszczowej (wykazana w badaniu DEXA) była znaczna u starszych dzieci (grupa 3), masa tkanki tłuszczowej nadal pozostawała na poziomie normalnym i podwyższonym (Rys. 3). Stwierdzono, iż wpływ zewnętrznego podawania hormonu wzrostu na masę mięśniową u pacjentów z zespołem Pradera – Williego jest ograniczony. Dynamiczniejszy przyrost masy mięśniowej określany beztłuszczową masą ciała obserwowano jedynie podczas pierwszych 6 miesięcy terapii; potem przyrostowi masy mięśniowej towarzyszył równoległy przyrost wysokości ciała. Z tych obserwacji badacze wysnuli wniosek, iż masa mięśniowa musiała pozostawać stosunkowo obniżona.
Poprawa składu ciała jest głównym celem w leczeniu dzieci z zespołem Pradera – Williego. Doświadczenia szwajcarskie pokazują, iż zmiany składu ciała wynikają z kilku działań leczniczych. Kluczową sprawą jest utrzymywanie podczas terapii hormonem wzrostu ścisłej kontroli nad ilością przyjmowanego pokarmu, zgodnie ze zmniejszonym zapotrzebowaniem energetycznym u pacjentów z zespołem Pradera – Williego. U dzieci z tym zespołem zapotrzebowanie energetyczne stanowi około 50% zapotrzebowania dzieci zdrowych. Leczenie hormonem wzrostu nie ma wpływu na uczucie sytości, ale zwiększa wydatek energetyczny dzięki wzrostowi beztłuszczowej masy ciała szacowanemu na około 25% (jak pokazał inny szwajcarski eksperyment). Stosunek masy do wzrostu i BMI zmniejszają się podczas terapii hormonem wzrostu tylko wtedy, gdy jednocześnie nie wzrasta pobór energii. Jest więc konieczne, by w trakcie leczenia rodzice kontrolowali przyjmowanie pokarmu tak samo ściśle jak przed jego rozpoczęciem.
Stawiając hipotezę, iż zwiększenie masy mięśniowej u niemowląt może korzystnie wpływać na ich rozwój ruchowy, Eiholzer wraz ze współpracownikami wykorzystali test Griffitha, by zbadać rozwój psychomotoryczny podczas terapii hormonem wzrostu w przypadku 10 małych dzieci z zespołem Pradera – Williego, które wykazywały niedowagę. W fazie początkowej eksperymentu dzieci te były w sposób znaczący bardziej opóźnione w rozwoju ruchowo-motorycznym oraz w rozwoju rozumienia i mowy niż w innych obszarach.
TERAPIĘ HORMONEM WZROSTU
NALEŻY ROZPOCZYNAĆ WCZEŚNIE,
JEDNAK NIE WCZEŚNIEJ NIŻ PRZED
UKOCZENIEM 2 ROKU ŻYCIA, Z POWODU
BRAKU JEDNOZNACZNYCH DANYCH
DOTYCZĄCYCH JEJ WPŁYWU
NA DZIECI MŁODSZE
Podczas terapii hormonem wzrostu zdolności ruchowo-motoryczne znacznie się poprawiły, podczas gdy rozumienie i mowa pozostały na niezmienionym poziomie. Dzieci leczone hormonem wzrostu zaczynały same chodzić średnio w wieku 24.1 miesiąca, czyli około 4 do 6 miesięcy wcześniej niż nieleczone dzieci z zespołem Pradera – Williego. Wydaje się więc, iż terapia hormonem wzrostu wspomaga rozwój psychomotoryczny.
W przypadku dzieci starszych poprawa sprawności fizycznej jest – zdaniem rodziców – najważniejszym efektem terapeutycznym leczenia hormonem wzrostu.. Po roku terapii hormonem wzrostu, której poddano czwórkę otyłych siedmiolatków przed okresem dojrzewania, ich sprawność fizyczna określana badaniami ergometrycznymi znacznie wzrosła jeśli chodzi o maksymalną i średnią siłę. Taka poprawa sprawności fizycznej prowadzi do wzrostu fizycznej aktywności, co w połączeniu ze zniknięciem otyłego fenotypu, może uwolnić pacjentów i ich rodziców od głównego stygmatu, który towarzyszy zespołowi Pradera – Williego. To z kolei prowadzi do poprawy jakości ich życia.
Zespół szwajcarskich badaczy jako pierwszy odkrył również, że wydzielanie insuliny u dzieci z zespołem Pradera – Williego jest opóźnione i niższe niż u zdrowych dzieci otyłych i u dzieci leczonych hormonem wzrostu, które nie mają zespołu Pradera – Williego. Dodatkowo, wzrost poziomu insuliny na czczo i insuliooporność obserwowane u dzieci z zespołem Pradera – Williego podczas leczenia hormonem wzrostu mają charakter przejściowy. Trzy lata leczenia hormonem wzrostu nie wywarły negatywnego wpływu na metabolizm węglowodanów, ale raczej dzięki zredukowaniu tkanki tłuszczowej i zwiększeniu beztłuszczowej masy ciała zapobiegły potencjalnej insuliooporności, którą wywołać mógł hormon wzrostu.
Rys. 3. Skład ciała mierzony za pomocą DEXA u 16 dzieci z zespołem Pradera – Williego.
Skład ciała wyrażony został poprzez porównanie wielkości odchylenia standardowego do normy dla zdrowej populacji holenderskiej (starszej niż 4 lata i wyższej niż 100 cm). Wykresy pokazują średnie (pogrubione czarne linie) i indywidualne krzywe małych dzieci z niedowagą (4 dzieci, linie niebieskie), dzieci przed okresem dojrzewania i z nadwagą (8 dzieci) oraz dzieci w wieku dojrzewania 94 dzieci, linie wykropkowane) (wszystkie dzieci z zespołem Pradera – Williego) leczonych hormonem wzrostu.. Istotne różnice w porównaniu z okresem początkowym eksperymentu w 6, 24 i 42 miesiącu (*P ‹ 0.05, ** P ‹ 0.01 [test Wilcoxona]. (przedruk za zgodą z Eiholzer U, Bachmann S, l’Allemand D. Is there growth hormone deficiency in Prader – Willi syndrome? Six arguments to support the presence of hypothalamic growth hormone deficiency in Prader – Willi Syndrome. Horm Res. 2000;53 (suppl 3): 44-52.)
Ponieważ u pacjentów obserwowano normalną wrażliwość na insulinę, badacze postawili hipotezę, iż główną przyczyną pojawiania się cukrzycy u osób z zespołem Pradera – Williego jest zmniejszona zdolność wydzielnicza komórek beta trzustki, utrzymująca się pomimo podawania hormonu wzrostu.
Zdaniem szwajcarskich naukowców, metabolizm tłuszczów różni się pod pewnymi względami w przypadku otyłości u pacjentów z zespołem Pradera – Williego i otyłości u pacjentów nie mających tego zespołu. U pacjentów z zespołem Pradera – Williego poziom tryglicerydów jest w normie (choć wiąże się z otyłością brzuszną), ale poziom cholesterolu LDL jest podwyższony, a poziom cholesterolu HDL jest obniżony. Poziom lipidów osiąga normę w trakcie leczenia hormonem wzrostu, ale zmiana ta nie wiąże się ze zmianami w ilości tkanki tłuszczowej i prawdopodobnie spowodowana jest bezpośrednim wpływem niedoboru hormonu wzrostu i podawaniem zewnętrznym hormonu na metabolizm cholesterolu, tak jak – zgodnie z literaturą – dzieje się u dorosłych pacjentów z niedoborem hormonu wzrostu.
Doświadczenia szwedzkie
Mimo danych pochodzących z badań bez grupy kontrolnej świadczących o tym, iż leczenie hormonem wzrostu przynosi pozytywne wyniki u pacjentów z zespołem Pradera – Williego, niektórzy endokrynolodzy dziecięcy nadal uważali, że niedobory hormonu wzrostu występujące u pacjentów z zespołem jest rezultatem charakterystycznej dla tego zespołu otyłości. Endokrynolodzy ci obawiali się, iż zewnętrzne podawanie hormonu wzrostu wpłynie niekorzystnie na wydzielanie hormonu przez organizm. Z tego względu przeprowadzono eksperyment z grupą kontrolną, którego celem była ocena wpływu leczenia hormonem wzrostu na rozwój fizyczny, skład ciała i zachowanie dzieci z zespołem Pradera - Williego w wieku poprzedzającym okres dojrzewania. Lindgren i jego współpracownicy opisali wstępne wyniki tego eksperymentu w publikacji z 1997, zaś wyniki po 5 latach badań w publikacji z 1999.
Po sześciomiesięcznym okresie oceny, pacjenci z zespołem Pradera – Williego w wieku pomiędzy 3 a 7 lat zostali losowo podzieleni na dwie grupy: A (liczącą 15 osób), która otrzymywała hormon wzrostu w dawce 0.1 IU/kg/dzień (0.033 mg/kg/dzień) przez okres 2 lat, oraz B (liczącą 12 osób), która przez pierwszy rok nie otrzymywała hormonu wzrostu, zaś w roku drugim otrzymywała go w dawce 0.2 IU/kg/dzień (0.066 mg/kg/dzień). Po dwóch latach terapię hormonem wzrostu przerwano w obu grupach na okres 6 miesięcy, a następnie podjęto ją ponownie z dawką 0.1 IU/kg/dzień (0.033 mg/kg/dzień). Przerwa w podawaniu hormonu wzrostu miała na celu wykazanie, że skutki terapii hormonem są odwracalne, a także porównanie efektów podawania hormonu w dużych i małych dawkach.
Przez rozpoczęciem leczenia hormonem wzrostu wszyscy pacjenci mieli niskie dobowe poziomy hormonu oraz IGF-1, a także niski poziom insuliny. Podczas pierwszego roku eksperymentu poziom IGF-1 podniósł się gwałtownie do wysokości przekraczającej normę w grupie A (leczonej hormonem wzrostu). W grupie B natomiast (w której pacjentom nie podawano hormonu) zasadniczo pozostał on niezmieniony. Jeśli chodzi o rozwój fizyczny, to w grupie A odchylenie standardowe tempa wzrostu zwiększyło się z 1.6 do 6.0 podczas pierwszego roku terapii hormonem wzrostu, zaś w drugim roku przyrost ten był wolniejszy. W grupie B odchylenie standardowe tempa wzrostu zmniejszyło się nieco w pierwszym roku eksperymentu (kiedy pacjentom nie podawano hormonu wzrostu), ale gwałtownie wzrosło od 1.4 do 10.1 w drugim roku (podczas leczenia hormonem wzrostu). Gdy terapia hormonem została przerwana na okres 6 miesięcy, tempo przyrostu długości ciała gwałtownie spadło w obu grupach. Podobnie stało się z odchyleniem standardowym tempa wzrostu. Hormon wzrostu doprowadził do zredukowania procentowej zawartości tkanki tłuszczowej i powiększenia obszaru mięśniowego w udach.. Wzrosła także izometryczna siła mięśni. Ponadto rodzice dzieci uczestniczących w eksperymencie twierdzili, iż terapia hormonem wzrostu przyniosła pozytywne efekty psychiczne i zachowaniowe – efekty te ustąpiły po przerwaniu terapii.
Rys. 4. Wartości odchylenia standardowego tempa wzrastania pacjentów z zespołem Pradera – Williego leczonych różnymi dawkami hormonu wzrostu przez okres 30 miesięcy.
Grupa A otrzymywała hormon wzrostu w dawce 0.1IU/kg/dzień (0.033mg/kg/dzień) przez 2 lata. Grupa B pozostawała nieleczona przez pierwszy rok trwania eksperymentu, a następnie otrzymywała hormon wzrostu w dawce 0.2 IU/kg/dzień (0.066 mg/kg/dzień) w ciągu drugiego roku trwania eksperymentu. Wartości to średnie +/- SD?? (*P ‹ 0.001 w porównaniu z wartością wyjściową; **P ‹ 0.03 w porównaniu z wartością wyjściową.) (Przedruk za zgodą z Lindgren AC, Ritzen EM. Five years of growth hormone treatment in children with Prader – Willi syndrome. The Swedish National Growth Hormone Advisory Group. Acta Paediatr Suppl. 1999; 433: 109 – 111.)
Dane z następnych pięciu lat eksperymentu dotyczące 18 dzieci zostały opublikowane w 1999 roku. W wyniku ponownego podjęcia terapii hormonem wzrostu po 6-miesięcznej przerwie odchylenie standardowe tempa wzrostu ponownie wzrosło (Rys. 4).
6 miesięcy po wstrzymaniu
terapii hormonem wzrostu ,
tempo wzrastania
dramatycznie spadło
Odchylenie standardowe BMI ustabilizowało się na poziomie 1.7 w grupie A (liczącej 9 osób) oraz na poziomie 2.5 w grupie B (liczącej 9 osób). U 16 dzieci poziomy insuliny na czczo, glukozy i frakcji A1c glikohemoglobiny (glycated hemoglobin) utrzymały się w normie. Pozostała dwójka dzieci gwałtownie przybrała na wadze, a następnie pojawiła się u nich cukrzyca insulinoniezależna. Jednak homeostaza glukozy powróciła u nich do normy po przerwaniu leczenia hormonem wzrostu. Niepublikowane dane z kolejnych 7 lat eksperymentu pokazują, iż wysokość ciała normalizuje się przy dłuższym leczeniu.
KLINICZNE POSTĘPOWANIE WOBEC ZACHOWAŃ CHARAKTERYSTYCZNYCH DLA ZESPOŁU PRADERA – WILLIEGO
Podwzgórze ma istotny wpływ na regulację apetytu, wrażliwości na ból, temperatury ciała oraz cyklu dnia i nocy. Wszystkie te obszary mogą odbiegać od normy u pacjentów z zespołem Pradera – Williego. Podwzgórze odgrywa również rolę w sterowaniu emocjami i pamięcią, zaś dzieci z zespołem Pradera – Williego zwykle doświadczają nadmiernych emocji i problemów z pamięcią krótkotrwałą. Jednak behawioralne konsekwencje tych problemów nie przejawiają się klinicznie aż do wieku dojrzewania. Od urodzenia do wieku 3 lat głównym problemem dzieci z zespołem Pradera – Williego jest drastyczna hipotonia, której częścią składową są – paradoksalnie – problemy z jedzeniem. W wieku około 3 lat przeważają opóźnienia w rozwoju mowy i pojawiająca się hyperfagia, jednak młodsze dzieci z zespołem Pradera – Williego opisywane są zwykle jako szczęśliwe, serdeczne i gotowe do współpracy. Przed osiągnięciem wieku dojrzewania problemy behawioralne stają się zazwyczaj głównym problemem, z jakim muszą borykać się dzieci z zespołem i ich rodziny. Nastolatki z zespołem Pradera – Williego charakteryzowane są jako uparte, impulsywne, manipulujące ludźmi, skłonne do irytacji, podatne na zmienne nastroje, egocentryczne, wymagające wobec innych i skłonne do napadów złości w chwilach frustracji. Przechodzenie od jednej czynności do drugiej staje się dla nich coraz trudniejsze. Mają też one tendencję do odczuwania zaburzeń cyklu dnia i nocy. Tak więc mające podłoże w centralnym układzie nerwowym zespół zachowań związanych z odżywianiem, choć dramatyczny, jest tylko jednym z wielu problemów neurobehawioralnych charakterystycznych dla zespołu Pradera – Williego. Często problemy związane z jedzeniem są też tymi, z którymi najłatwiej sobie poradzić.
Tym tendencjom zachowaniowym często towarzyszy depresja, obsesje, czy nawet autentyczne psychozy. To one są ostatecznie przyczyną tego, że dorośli z zespołem Pradera – Williego mają problemy ze znalezieniem pracy i prowadzeniem zadowalającego życia. Co ciekawe, wiele zachowań typowych dla pacjentów z zespołem Pradera – Williego, łącznie z brakiem elastyczności w reakcji na zmianę, gromadzeniem rzeczy, problemami z osądem, niedopuszczaniem do wiadomości własnych braków, niezdolnością do samokontroli zachowania, konfliktowością, występuje także u pacjentów z urazowymi uszkodzeniami mózgu. Jednak u pacjentów z zespołem Pradera – Williego uszkodzenie mózgu jest warunkowane genetycznie i – w przeciwieństwie do urazowego uszkodzenia – wydaje się wpływać na funkcjonowanie całego mózgu. Zespół Pradera – Williego można więc opisać jako zespół wielorakich problemów rozwojowych, neurologicznych i behawioralnych, którego przejawy zachowaniowe odzwierciedlają rozproszoną dysfunkcję ośrodkowego układu nerwowego. Natura owej dysfunkcji musi dopiero zostać opisana, czy to w kategoriach anatomicznych, czy biochemicznych.
Oprócz problemów zachowaniowych, u pacjentów z zespołem Pradera – Williego zidentyfikowano cztery rodzaje problemów poznawczych: opóźnienie rozwoju umysłowego, problemy z procesowaniem języka, problemy z uczeniem się wynikające z upośledzenia pamięci krótkotrwałej i procesowania sekwencyjnego oraz niemożność rozwinięcia umiejętności stosowania nabytej wiedzy w nowych sytuacjach (zdolności metapoznawczej). Większość pacjentów z zespołem Pradera – Williego osiąga w testach na inteligencję wynik pomiędzy 60 a 80 punktów. Niektórzy osiągają wynik około 90 punktów lub nieco większy. Jednak zdolność do funkcjonowania w świecie jest całkowicie niezależna od wyników testów na inteligencję i wydaje się być bardziej powiązana ze stopniem elastyczności umysłowej. Niedostatecznie rozwinięta zdolność metapoznawcza uniemożliwia pacjentom z zespołem Pradera – Williego wykorzystywanie w sposób praktyczny i produktywny ich zwykle bogatej wiedzy o faktach. Problemy z procesowaniem sekwencyjnym i procesowaniem języka leżą u podstaw większości problemów behawioralnych i niezdolnością do zmiany niektórych zachowań. Problemy z procesowaniem sekwencyjnym wykraczają poza proste zastosowania numeryczne i obejmują niezdolność do rozpoznawania łańcuchów przyczynowo-skutkowych. Ten właśnie problem sprawia, że w przypadku pacjentów z zespołem Pradera – Williego konieczne jest całkowicie niestandardowe podejście do zagadnienia ksztaltowania zachowania, gdyż pacjenci z zespołem nie są w stanie powiązać nagrody lub kary z poprzedzającym je zachowaniem. Wielu pacjentów z zespołem Pradera – Williego, którzy często przejawiają problematyczne zachowanie, potrafią zmienić to zachowanie, gdy wprowadzi się odpowiednie zmiany w ich środowisku. Takie zmiany wymagają kreatywności, ciężkiej pracy i często wielu miesięcy, zanim dane zachowanie ulegnie zmianie. W przypadku zaś niektórych sytuacji rodzinnych i środowiskowych zmiana bywa po prostu niemożliwa. Sprawa jest szczególnie trudna, gdy rodzice nie zgadzają się ze sobą w kwestii kształtowania zachowania dziecka. Dzieci z zespołem Pradera – Williego, które sprawiają najwięcej kłopotów jeśli chodzi o poziom depresji i niepokoju, pochodzą z rodzin, w których poziom konfliktu między rodzicami w kwestiach wychowawczych jest najwyższy. Choć jest to równie prawdziwe w odniesieniu do dzieci zdrowych, dzieci z zespołem Pradera – Williego nie przejawiają takiej elastyczności jak dzieci zdrowe. Dlatego też terapia rodzinna zalecana jest tak szybko, jak tylko zespół Pradera – Williego zostanie zdiagnozowany u niemowlęcia lub małego dziecka.
Włączenie leków psychotropowych powinno
odbywać się
w ostateczności, kiedy nie
sprawdzą się inne metody postępowania
W przypadku wielu pacjentów z zespołem Pradera – Williego próby zmian problematycznych zachowań środkami wychowawczymi są często nieskuteczne. W tej sytuacji rozważana jest często możliwość interwencji farmakologicznej. Niestety, zastosowanie środków psychofarmakologicznych często dodatkowo pogarsza problematyczne zachowania. Badanie przeprowadzone w latach 1989 - 1993 wśród rodziców dzieci z zespołem Pradera – Williego pokazało, że aby opanować problemy zachowaniowe, przepisywano prawie każdy spośród dostępnych środków psychotropowych. Większość z tych środków albo nie przynosiła żadnego skutku albo powodowała zwiększone występowanie objawów, które miała zwalczać. Tylko trzy spośród tych środków – haloperidol, thioridazine i fluoxetyna – okazały się skuteczne. Ostatnio odkryto, że wszystkie inhibitory serotoniny zwrotnej (serotonin-specific reuptake inhibitors) wydają się mieć uogólniony efekt stabilizujący zachowanie, powodujący rzadsze wybuchy, wyraźną redukcję skłonności do irytacji, mniejszy upór, ale bez żadnego szczególnego rezultatu antydepresyjnego. Inne środki psychotropowe, takie jak przeciwpsychotyczny środek olanzepine czy przeciwkonwulsyjny środek divalproex sodium, mogą przynosić pożądane skutki. Trzeba jednak podkreślić, że każdy poszczególny środek może u jednych pacjentów przynosić niezwykle pozytywne skutki, u innych zaś – skutki bardzo szkodliwe. Wielu pacjentów z zespołem Pradera – Williego może przejawiać własne idiosynkratyczne reakcje na środki psychotropowe. Pacjenci ci wymagają jednej czwartej do jednej drugiej typowej dawki leku psychotropowego dla osiągnięcia pożądanego efektu. Zwiększenie dawki do wielkości „normalnej” często powoduje reakcję toksyczną i nawrót problematycznego zachowania. Ogólnie rzecz biorąc, leczenie środkami psychotropowymi powinno być stosowane tylko wtedy, kiedy zawiodły inne działania, łącznie ze zmianami środowiskowymi i działaniami wychowawczymi.
Należy także zauważyć, iż stosowanie leków zmniejszających apetyt nie było skuteczne w zwalczaniu u pacjentów poszukiwania jedzenia i przejadania się. Wydaje się, że środki farmakologiczne, łącznie z amfetaminą i środkami blokującymi wchłanianie tłuszczu, które zwykle są skuteczne wśród normalnej populacji ludzi otyłych, nie prowadzą do zmiany tych sygnałów z mózgu czy też z obwodowego układu nerwowego, które popychają pacjentów z zespołem Pradera – Williego do poszukiwania jedzenia i do przejadania się. Dopóki nie zostanie wynaleziony lek skuteczny w tej dziedzinie, właściwe kształtowanie zachowań pacjentów z zespołem Pradera – Williego zależne będzie w całości od kontroli ich środowiska, ochrony przed przejadaniem się oraz pełnego zrozumienia opiekuna, który zdaje sobie sprawę z tego, iż stałe uczucie głodu doświadczane przez tych pacjentów choć w części leży u podstaw ich skłonności do irytacji.
Jeśli chodzi o wpływ leczenia hormonem wzrostu na zachowanie pacjentów z zespołem Pradera – Williego w kontekście problemów wychowawczych i oporności na działanie środków psychofarmakologicznych, badania przeprowadzane wśród rodziców wskazują, iż terapia ta wpływa korzystnie na niektóre zachowania, zaś w przypadku żadnych zachowań nie przynosi szkody. Ponieważ wraz z upływem czasu problemy z zachowaniem dzieci z zespołem Pradera – Williego zwykle rosną, sam brak pogorszenia jest, tak naprawdę, pozytywnym skutkiem. Opowiadając o korzystnym wpływie terapii hormonem wzrostu na zachowanie dzieci z zespołem Pradera – Williego rodzice wymieniają wzrost energii, zwiększoną aktywność fizyczną bez zachęty ze strony rodziców, zwiększoną dbałość o higienę osobistą, mniej „denerwujące” zachowanie, zwiększoną odpowiedzialność i mniejszy upór. Ponadto wydaje się, iż terapia przynieść może dłuższą zdolność do koncentracji uwagi oraz ustępliwość, a także zredukować niepokój i obsesyjne myśli. Nie wywiera ona jednak wpływu na zachowania obsesyjno-kompulsywne i nie przynosi poprawy wyników, jakie dziecko osiągać może w szkole. Leczenie hormonem wzrostu przynosi także poprawę wyglądu zewnętrznego pacjentów, zwykle po 3 do 6 miesięcy od momentu rozpoczęcia terapii. Wygląd rąk, stóp i tułowia powrócił do normy u wszystkich pacjentów leczonych hormonem wzrostu, zaś wygląd głowy – u 81% z nich. Takie zmiany mogą mieć korzystny wpływ na interakcje społeczne pacjentów. Ponadto w wyniku leczenia 97% pacjentów miało więcej energii, a 83% spontanicznie zwiększyło swą aktywność fizyczną bez zachęty ze strony rodziców.
POPRAWA JAKOŚCI ŻYCIA PACJENTÓW Z ZESPOŁEM PRADERA – WILLIEGO: DIETA, ĆWICZENIA I ZMIANA STYLU ŻYCIA
Badania przeprowadzone w Wielkiej Brytanii w 1989 i 1999 przyniosły cenne dane dotyczące wpływu zmiany stylu życia na pacjentów z zespołem Pradera – Williego. Jeśli chodzi o dietę, u pacjentów z zespołem wyróżnić trzeba dwie fazy: początkowe nieprzybieranie na wadze i następującą po nim otyłość.
Nieprzybieranie na wadze jest przede wszystkim rezultatem hipotonii, która utrudnia ssanie w okresie niemowlęcym. Aby zaspokoić potrzeby energetyczne dziecka konieczne może być karmienie sondą przez pierwsze miesiące. Oznaki problemów z karmieniem u niemowląt z zespołem Pradera – Williego to między innymi zmiany głosu lub płaczu, krztuszenie się przy łykaniu, nadmierne ślinienie się, częste wymioty, zaparcia, infekcje układu oddechowego, nerwowość przy jedzeniu, wolne pobieranie pokarmu i niewielkie przybieranie na wadze. W przypadku tych niemowląt, które potrafią ssać, specjalnie zaprojektowane nakładki na piersi mogą zmniejszyć wydatek energetyczny. Wczesne odstawienie od piersi i przestawienie się na pokarmy płynne redukuje zapotrzebowanie na energię; wprowadzenie pokarmów stałych zmniejsza łaknienie na mleko. Jednak około 33% starszych niemowląt z zespołem Pradera – Williego nie jest w stanie jeść pokarmów płynnych, które zwykle jedzą roczne niemowlęta, a dzieci z zespołem zwykle pozostają daleko w tyle za dziećmi, które zespołu nie mają, jeśli chodzi o przejście do jedzenia pokarmów stałych (42% dzieci z zespołem nadal nie potrafi gryźć pokarmów stałych w wieku 5 lat).
Długofalowe pozytyne efekty terapii
hormonem wzrostu można utrzymać
jedynie w połączeniu z kontrolą diety,
rehabilitacją, wsparciem psychologicznym i edukacyjnym
Przejście od niedostatecznego przybierania na wadze do hyperfagii zwykle następuje pomiędzy 2 a 4 rokiem życia. Ostatnio wydaje się, iż przejście to częściej następuje w wieku wcześniejszym. W tej fazie, pomimo zmniejszonego zapotrzebowania na energię, dzieci mają obsesję na punkcie jedzenia, poszukują jedzenia i podkradają je. Przejadanie się może być wynikiem przedłużonej chęci jedzenia, której przyczyną są zakłócenia w odczuwaniu sytości. Zdecydowana większość rodziców dzieci z zespołem Pradera – Williego próbowała kontrolować masę ciała swoich dzieci, ale próby przestrzegania diety są mało skuteczne. Ostre ograniczenia kaloryczne przez krótkie okresy czasu w domu lub przez dłuższe okresy w szpitalu mogą być pomocne, lecz większość rodziców ma poczucie, iż nie pomoże tu żadna interwencja.
Zwiększenie aktywności fizycznej może zwiększyć zużycie energii, sprzyja ujemnej równowadze energetycznej, zwiększa poćwiczeniowy metabolizm, buduje masę mięśniową, zapobiega osteoporozie, korzystnie wpływa na skoliozę i sprzyja ogólnemu dobremu samopoczuciu. Jednak wydaje się, że tylko bardzo niewielu pacjentów z zespołem Pradera – Williego uczestniczy w specjalnie przygotowanych programach ćwiczeń. Ćwiczenia aerobowe, wspomagające napięcie mięśniowe, siłowe, uelastyczniające i rozciagające, a także rehabilitacja, są korzystne dla pacjentów z zespołem Pradera – Williego. Zajęcia, które pacjenci mogą zaakceptować, to między innymi jeżdżenie na rowerze, na łyżwach, skoki na trampolinie, taniec czy gra w piłkę.
Zmiany stylu życia, do których należy dążyć, oczywiście obejmują próby ograniczenia poszukiwania i podkradania jedzenia. Muszą one jednak także obejmować integrację społeczną i niezależność. Konkretne działania zmieniające środowisko, a mające na celu ograniczenie hyperfagii to zamykanie miejsc, w których przechowywane jest jedzenie, ograniczanie dostępu do pieniędzy czy kart kredytowych, zakaz udziału w przygotowywaniu jedzenia. Niestety, wiele z tych nakazów i ograniczeń może w rzeczywistości przeszkadzać w integracji społecznej i zniechęcać do niezależności.
PODSUMOWANIE I WNIOSKI
Ponieważ zespół Pradera – Williego przejawia się wieloma objawami fizycznymi i zachowaniowymi, leczenie pacjentów z tym zespołem powinno odbywać się wielokierunkowo z naciskiem na całościową opiekę. Testy kliniczne dowodzą, iż terapia hormonem wzrostu prowadzi do znormalizowania przyrostu długości ciała, sprzyja wzrostowi beztłuszczowej masy ciała i zmniejsza tkankę tłuszczową. Jednak długoterminowe korzyści płynące z terapii hormonem wzrostu utrzymać można jedynie w połączeniu z kontrolą i doradztwem dietetycznym, rehabilitacją, oraz oceną i wsparciem psychologicznym i edukacyjnym.
Bibliografia
1. Butler MG, Thompson T. Prader-Willi syndrome: clini cal and genetic findings. Endocrinologist 2000;10(suppl 1):3S-16S.
2. Carrel AL, Myers SE, Whitman BY, Allen DB. Prader-Willi syndrome: the effect of growth hormone on child-hood body composition. Endocrinologist. 2000;10(suppl 1):43S-49S.
3. Lee PDK. Effects of growth hormone treatment in children with Prader-Willi syndrome. Growth Horm IGF Res. 2000;10(suppl B):S75-S79.
4. Eiholzer U, Bachmann S, l'Allemand D. Growth hormone deficiency in Prader-Willi syndrome. Endocrinologist. 2000;10(suppl 1):50S-56S.
5. Eiholzer U, Bachmann S, I'Allemand D. Is there growth hormone deficiency in Prader-Willi syndrome? Six arguments to support the presence of hypothalamic growth hormone deficiency in Prader-Willi syndrome. Horm Res. 2000;53(suppl 3):44-52.
6. Lee PDK, Wilson DM, Rountree L, Hintz RL, Rosenfeld RG. Linear growth response to exogenous growth hormone in Prader-Willi syndrome. Am J Med Genet. 1987;28:865-871.
7. Carrel AL, Myers SE, Whitman BY, Allen DB. Growth hormone improves body composition, fat utilization, physical strength and agility, and growth in Prader-Willi syndrome: a controlled study. J Pediatr. 1999;134:215-221.
8. Myers SE, Carrel AL, Whitman BY, Allen DB. Sustained benefit after 2 years of growth hormone on body composition, fat utilization, physical strength and agility, and growth in Prader-Willi syndrome. J Pediatr. 2000;137:42-49.
9. Eiholzer U, l'Allemand D. Growth hormone normalises height, prediction of final height and hand length in children with Prader-Willi syndrome after 4 years of therapy. Horm Res. 2000;53:185-192.
10. Lindgren AC, Ritzen EM. Five years of growth hormone treatment in children with Prader-Willi syndrome: Swedish National Growth Hormone Advisory Group. Acta Paediatr Suppl. 1999;433:109-111.
11. Lindgren AC, Hagenas L, Muller J, et al. Growth hormone treatment of children with Prader-Willi syndrome affects linear growth and body composition favourably. Acta Paediatr. 1998;87:28-31.
12. Eiholzer U, l'Ailemand D, van der Sluis I, Steinert H, Gasser T, Ellis K. Body composition abnormalities in children with Prader-Willi syndrome and long-term effects of growth hormone therapy. Horm Res. 2000;53:200-206.
13. Parra A, Cervantes C, Schultz RB. Immunoreactive insulin and growth hormone responses in patients with Prader-Willi syndrome. J Pediatr. 1973;83:587-593.
14. Lee PD, Hwu K, Henson H, et al. Body composition studies in Prader-Willi syndrome: effects of growth hormone therapy. In: Ellis KJ, Eastman JD, eds. Human Body Composition. In Vivo Methods, Models, and Assessment. New York, NY: Plenum Press; 1993:201205
15. Angulo M, Castro-Magana M, Mazur B, Canas JA, Vitollo PM, Sarrantonio M. Growth hormone secretion and effects of growth hormone therapy on growth velocity and weight gain in children with Prader-Willi syndrome. J Pediatr Endocrinol Metab. 1996;9:393-400.
16. Boot AM, Bouquet J, de Ridder MA, Krenning EP, de Muinck Kaizer-Schrama SM. Determinants of body composition measured by dual-energy X-ray absorptiometry in Dutch children and adolescents. Am J Clin Nutr 1997;66:232-238.
17. Stadler DD. Nutritional management. In: Greenswag LR, Alexander RC, eds. Management of Prader-Willi Syndrome. New York, NY: Springer-Verlag; 1995:88114.
18. Eiholzer U. Prader-Willi Syndrome. Effects of Human Growth Hormone Treatment. In: Savage M0, ed. Endocrine Development Series. Vol 3. Basel: Karger; 2001:51-54.
19. Brandt I. Griffiths Entwicklungsskalen zur Seurteilung der Entwicklung in den ersten beiden Lebensjahren. Weinheim and Basel: Beltz Verlag; 1983.
20. Eiholzer U, Malich S, l'Allemand D. Does growth hormone therapy improve motor development in infants with Prader-Willi syndrome? (letter). Eur J Pediatr. 2000;159:299.
21. Eiholzer U, Gisin R, Weinmann C, et al. Treatment with human growth hormone in patients with Prader-Labhart-Willi syndrome reduces body fat and increases muscle mass and physical performance. Eur J Pediatr. 1998;157:368-377.
22. l'Allemand D, Schlumpf M, Torresani T, Girard J, Eiholzer U. Insulin secretion before and under 3 years of growth hormone (GH) therapy in Praaer-Willi syndrome (PWS) (abstract). Exp Clin Endokrinol Diabetes, 2000 (suppl 1);108:127.
23. L'Allemand D, Eiholzer U, Schlumpf M, Steinert H, Riesen W. Cardiovascular risk factors improve during 3 years of growth hormone therapy in Prader-Willi syndrome. Eur J Pediatr. 2000;159:835-842.
24. Vahl N, Jorgensen J0, Hansen TP, et al. The favourable effects of growth hormone (GH) substitution on hypercholesterolaemia in GH-deficient adults are not associated with concomitant reductions in adiposity. A 12 month placebo-controlled study. Int J Obes Relat Metab Disord. 1998;22:529-536.
25. Lindgren AC, Hagenas L, Mueller J, et al. Effects of growth hormone treatment an growth and body composition in Prader-Willi syndrome: a preliminary report. The Swedish National Growth Hormone Advisory Group. Acta Paediatr Suppl. 1997;423:60-62.
26. Whitman BY, Myers S, Carrel A, Allen D. A treat-ment/control group study of growth hormone treatment: impact on behavior--a preliminary look. Endocrinologist. 2000;10 (suppl 1):31S-37S.
27. Dykens EM, Hodapp RM, Walsh K, Nash L1. Profiles, correlates, and trajectories of intelligence in Prader-Willi syndrome. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry. 1992;31:1125-1130.
28. Whitman BY, Greenswag L. The use of psychotropic medications in persons with Prader-Willi syndrome. In: Cassidy S, ed. Prader-Willi Syndrome and Other Chromosome I5q Deletion Disorders. Berlin: Springer Verlag in cooperation with NATO Scientific Affairs Division; 1992:223-231.
29. Greenswag LR, Whitman BY. Long term follow-up of use of Prozac as a behavioral intervention in 57 persons with Prader-Willi syndrome. Proceedings: 2nd Prader-Willi Syndrome International Scientific Workshop and Conference. 1995 (abstract 201.
30. Whitman B, Greenswag L. Psychological issues in Prader-Willi syndrome. In: Greenswag L, Alexander R, eds. Management of Prader-Willi Syndrome. 2nd ed. New York, N Y: Springer Verlag; 1995:125-141.
31. Whitman B, Greenswag L, Boyt M: The use and impact of psychotropic medications for managing behav-ior in persons with Prader-Willi syndrome. Proceedings 13th Annual Prader-Willi Association Scientific Conference. July 22, 1998; Columbus Ohio.
32. Whitman B, Myers S, Carrel A, Allen DB. The behav-ioral impact of growth hormone treatment for children and adolescents with Prader-Willi syndrome: a two year controlled study. Pediatrics. in press.
33. Shaw V, Lawson M. Principles of paediatric dietetics. In: Shaw V, Lawson M, eds. Clinical Paediatric Dietetics, 2nd ed. Oxford, UK: Blackwell Science; 2001:Chap 1.
34. Morris M. Feeding the young child with PWS. The Gathered View. 1993;18(1):6-7.
35. Lindgren AC, Barkeling B, Hagg A, et al. Eating behavior in Prader- Willi syndrome, normal weight, and obese control groups. J Pediatr. 2000;137:50-55.